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江苏科技创新先锋 | 王广基,陪伴药动学是最好的告白


来源:凤凰网江苏

从20世纪80年代到当前,药物动力学,这门年轻的学科走过摸索、质疑、转型、发展的30多年。而中国药科大学教授王广基也陪伴了整整40个春秋。

从20世纪80年代到当前,药物动力学,这门年轻的学科走过摸索、质疑、转型、发展的30多年。而中国药科大学教授王广基也陪伴了整整40个春秋。

2013年12月19日,中国工程院院士增选工作结束,选举产生的51名新院士中医学卫生部共有7人入选,王广基就是其中之一。

这份时间的礼物,或是贵重,或是微薄,在王广基看来,仅仅只是自己的幸运。“人生没有耽误掉,所有时间都在弄药动学,这也是我遇到的比较幸福的机遇。”

年轻的学科和“上了年纪”的人

1980年,湖南科学技术出版社出版了国内第一本介绍这门新兴学科的著作《药物代谢动力学》,第一次使“pharmacokinetics”这个专业术语出现在国内的著作中。

随后,朱家璧翻译的Gibaldi 的第一二版《药物动力学》,两本译著将经典的药物动力学概念系统地带进国人的视野。

1986年,中国药理学会药物代谢专业委员会正式建立;2005年,国际药物代谢会议举办,我国药物代谢开始走上世界的舞台。

细细梳理,药物动力学的真正发展仅仅是在近30年。怎么看,它都是一个非常年轻的学科。年轻到未来将会面临更多挑战,在医药学界将会大有作为。

与此相较,过花甲之年的王广基似乎就有点儿“上了年纪”——安静、平和、寡言,更愿浸在实验室里。

2016年,中国药科大学建校80周年,在时长22分26秒的校庆宣传片里,“精业济群”四个字不断出现。这个作为校训的词语也成为王广基对自己的坚守,“学好然后普度众生,和小时候的理想一脉相承啊。”说到这儿,他换了种坐姿。眼角起了弧度,像扬起的新月,话语的腔调中透着兴奋。

看着眼前这位已64岁的院士,要说他“上了年纪”,似乎又有些不妥。

1977年,从中国药科大学毕业后留校的王广基进入药剂教研室学习。当时热门学科之一的生物药剂学,属药剂学的新型分支。而这门药剂学中有一个重要内容就是“药物代谢动力学”。药物动力学所涉及到的数学问题,需用数模、方程等形式描述药物在体内的过程。也恰因王广基对数学的着迷,推促他选择了这个研究领域。

这个方向一走就走了40年。

对于刚起步的新兴事物,王广基明晰地记得最初的模样,“一切都是新的,要好好探索一番。”在屠锡德、毛凤飞、朱家壁等这些生物药剂学开拓者的引导下,王广基萌生了念头。

1980年,朱家壁赴日留学,原本由他教授的药物动力学没了人讲,学校便安排给有学识基础的王广基。“作为初学者,当时还是很紧张的,但又那么的欣喜。真是十分有幸承担老师的部分工作。”

“有幸”两字,王广基咬得很清楚。在工作的四个十年里,一个接一个的转变让他发现自己就像被幸运之神眷顾着,“所有时间都在弄药动学,也包括曾经的两次出国经历。”

1982年,王广基出国求学,先后留学英国、瑞典、澳大利亚、新西兰,1993年获新西兰Otago大学博士学位,随后在Otago大学从事两年博士后研究。在国外生活的8、9年里,从研究方法到数学模型建立,再到基础理论应用等新知识给他带来了耳目一新。

1992年,中国药科大学药物代谢动力学重点实验室建立。

这所由王广基带领的实验室先后成为江苏省药物代谢动力学重点实验室、国家科技部临床前药物代谢动力学技术平台建设牵头单位、国家中医药管理局“中药复方药代动力学方法重点研究室”,天然药物活性组分与药效国家重点实验室核心单元;先后承担了包括国家“863”计划、“973”计划、“国家自然科学基金”重点项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、“国家科技支撑计划”等重大研究项目30余项。在国内外核心期刊发表科研论文320余篇,申请发明专利30多项。

走创新之路中药要回归本土

90年代的中国,药物动力学普遍不受重视,新药研发尚处仿制阶段,更不会有创新药的概念,除了理论落后,当时的研究手段也较为寡薄。“回国只有一台高效液相色谱仪,人手、仪器设备都不足。”前方困难重重。

留学归国后的王广基发现了问题,“创新药研发进入临床试验阶段,40%的‘夭折’都因为药动学特性不好才被‘枪毙’。”

到2000年,王广基带领团队开始探索。在掌握经典药动学的基础上,一个新方向出现了,“中药是国粹,在国内的运用也很普遍,它成分很多但吸收却差,体内测定也很困难,这就是药动学研究的一个重难点和突破点。”

中医理论博大精深,但它真正内核鲜有人知,在这方面的探讨更是如此。比如“益气养精”、“生津止渴”,何为“气”、“精”、何为“阴”、“阳”,更是争论不休,说不清也道不明。“物质没弄清就开始针对药效的讨论,就像空中楼阁。而中药药动学却能揭示中药在体内的运动过程及物质传输,更好地解释药效。”

由于中药成分远比西药复杂,即使是一味中药也会包含多个有效成分,进入体内有可能代谢成为更多组分,且在体内外的浓度较西药更低,因而有一种“多靶点、弱效应、整体输出强”的特色。

团队便围绕中药药物代谢开展了探索性的研究工作,并建立了一些对于中药药代基础研究具有推动性作用的技术策略。“诊断离子桥联网络技术”就是其中一项,采用多级质谱对复杂组分进行碎裂分析,通过得到的多级碎片离子,进行各组分的桥接,从而实现化合物的快速归属鉴定。这一技术对复杂中药组分,尤其是未知成分鉴定具有重要意义,给国内、国际同样做中药成分鉴定的研究者提供了新的分析方法。

在探索的十几年中,对于中药打不开局面的困窘,王广基总结为两难:测定难、解释药效难。

“中药本身强调多药物相互协调,简单的药物到体内可能会产生200多种成分,有成分就会产生作用,所以一定会有物质基础,弄清物质基础,才是打破现在尴尬局面的首要前提。其次,中药呈现一种‘多靶点、弱效应、整体输出强’的特色,只有回归它的药物属性才能产生治病功能,产生标本兼治的作用。”

近几年,医学界在中药领域的探讨从表面走得更深,“如何把中药从文化属性里剥离出来,让其回归药物属性”,成为大家关注的焦点。

2015年,屠呦呦获诺贝尔奖,他在青蒿素上取得的重大贡献,更大功劳应归功现代医学。

中医,作为一项长达几千年的经验学科,虽然其理论或被证明没有太多价值,但中药的临床疗效,仍可以提示一种方向或较小的筛选集。有较高的可能从中提取出符合现代医学所要求的、真正能够治疗病症的药。

“中医讲究辨证施治、整体调理、标本兼治,这都是它的高明之处。”王广基坚信,随着对中药深入研究,在治病方面的作用将越来越可观。

解决实际问题是科研的最高境界

“药物服用或注射以后在体内的动态变化情况如何?不同临床病人在不一样的阶段需要服用什么剂量的药物?这些问题都能够通过药代动力学研究来解决。”

在药物研发的整个过程中,药代动力学都起着至关重要的作用。从研发初期,观察药物在体内的动力学特征,到研发末期,通过药物代谢动力学研究指导临床用药方案的设计,药物动力学贯穿了始终。

而这所实验室在临床前药代动力学技术平台方面也有着深入的研究。它面向国内创新药物研发的客观需要,通过平台建设,提高国内创新药物临床前药代动力学评价水平,承接国际大型制药企业的药代委托研究项目。

综其而言,实验室在新药研发同时,在药物相互作用方面也为医院提供理论支持及应用方案。

“新药从起初的药效研究到它走向临床的每一步都由药代动力学研究一路伴随。”

新药在用于临床前需经过综合复杂的研究过程,其中也包括药物吸收/代谢体内外模型、药动/药效结合研究模型的建立与优化等。

中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,目前已与国内外多家药企合作,为药企提供创新药物研发的理论及方案支持。“我们不只是一个‘高高在上’的高端科研实验室,而是一个为实际应用提供技术支持的基地。”

随着“精准医疗”的概念深入人心,国内外医疗机构和相关研究单位十分重视“给药方案个体化”与“治疗药物浓度监测(TDM)”,而实验室在其中也做出了不少贡献。

“个体用药的差异是普遍存在且需要发现的,由于遗传基因的差异,每个人对药物的代谢水平也各不相同。所以,不同个体需要不同的给药方案。科研者可以以药代动力学为工具,探索这个问题。”

认识药物及其代谢物在人体内的毒药物动力学(ADME)过程是解决个性化用药的关键科学问题。药代动力学研究与临床用药的结合是做到精准用药的前提,也能够更好的推动“精准医疗”进程。

对于评价药代动力学研究的意义,王广基有自己的看法,“做科研的不是发表几篇文章就算高水平,把技术用于实际问题的解决才是研发的最终目的和研究人员的最高境界。对于药物代谢动力学研究更是如此,只有真正到新药开发终端解决了问题、在临床病人身上得到安全疗效才是我们做科研的真谛。”

基础研究工作始终被他视为生活的一大乐趣,“若能在推动学科发展上,有更多人共享到我们的创新成果,产生更大的社会效应,包括经济效益。也许最终我们做不出什么经济效应,但好的社会效应也会促使更多人利用成果进行创新、再发展。”

为什么你还在这里?

原北大校长蒋梦麟曾有言:“有真学术,才有真教育,有真学问家,才有真教育家。”而王广基正也是这么一位“真”科研与“真”教育的并行者。

1995年回国后,先后三次主持召开本学科全国及国际学术会议,由他带领的中国药科大学成为全国第一个药物代谢动力学博士学位授予点。目前,所领导的药物代谢动力学重点实验室有博士点、硕士点各一个,在读博士、硕士130多人,已培养100多人。

而其曾指导过的郝海平教授,在学界也是硕果累累,是江苏省“333”高层次人才培养工程中青年科学技术带头人,中组部青年拔尖人才。“未来,我希望能培养他成为院士,就像当年彭司勋院士培养我那样。这是三代人的对话,是事业的延续。”

王广基把这种精神坚守与教育理念归结为“传承”。

回顾走过的四十载,有苦有累也有笑,但更多的还是“不容易”。特别是在英国、瑞典、澳大利亚和新西兰等国高校攻读博士和进行博士后研究的日子里,王广基付出了比常人多几倍的辛劳。

他嚼着过往的记忆,一字一句地蹦出,“我们的研究过程都非常艰苦,有时做完一个实验,我就发誓再也不从事这方面的工作了。但休息一阵子缓过气来,仍然会继续做这方面的工作。”

“实验非常非常累,有一次在国外学习时,连着48小时呆在实验室。澳大利亚昆士兰大学的保安看到窗户里有灯光来检查,很惊讶地问我:为什么你还在这里?”

为什么你还在这里?这位研究了整整40年药物动力学的教授说道这儿,顿了顿,“必须永不停滞、绝不放弃啊。”

2013年12月19日,王广基入选中国工程院医药卫生学部院士,作为51位入选院士中江苏地区的“唯一”,获知消息后,他安静地打了通电话,说了声“不容易”,然后合上手机,陷入了沉静。(文/王晓)

[责任编辑:王晓]

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