肺动脉高压治疗研究新增一种靶向共递送系统

东南大学附属中大医院呼吸与危重症医学科章锐锋教授与南京鼓楼医院李冰冰教授、中国药科大学何伟教授团队等多学科交叉联合开展研究，相关成果“Alleviating experimental pulmonary hypertension via co-delivering FoxO1 stimulus and apoptosis activator to hyperproliferating pulmonary arteries”（共递送 FoxO1 刺激物和凋亡激活剂靶向过度增殖的肺动脉可以有效治疗肺动脉高压）的研究论文，12月13日在国际顶级期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（《药学学报》英文版）杂志上发表。该研究首次构建了PTX和Cas-3的靶向共递送系统，并证实了该系统具有治疗肺动脉高压的作用，为肺动脉高压的治疗提供了新的方向。

治疗制剂设计与作用过程示意图

据介绍，肺动脉高压（PH）是一种以肺血管重构和肺血管阻力进行性增加为特征的血管炎症性疾病，目前临床治疗药物主要为前列环素类似物、磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂等。尽管肺动脉高压治疗药物发展迅速，PH致死率仍高居不下，5年生存率仅为20-60%。肺动脉平滑肌细胞的过度增殖以及肺动脉重构在疾病进展中发挥重要作用，因此抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖是治疗肺动脉高压的有效手段。Fork-head box O1（FoxO1）在调节细胞周期、促细胞凋亡以及DNA损伤修复方面具有重要作用，病灶区域FoxO1的下调是促进肺动脉平滑肌细胞过度增殖的重要因素。另一方面，前期研究成果表明，肺动脉平滑肌细胞的凋亡执行子Caspase3（Cas-3）的凋亡也会导致肺动脉平滑肌细胞的过度增殖。因此，共递送FoxO1激活剂以及Cas-3有望协同治疗肺动脉高压。

纳米晶是一种具有晶体特征的无载体纳米颗粒，具有载药量高（100%）以及病灶部位渗透性强的特点。该研究以紫杉醇纳米晶为载体，开发了PTX和Cas-3的靶向共递送系统，该系统通过氢键和π-π叠加等非共价相互作用将活性蛋白Cas-3共载到金属-酚网络包裹的紫杉醇纳米粒上，并使用葡萄糖醛酸包裹该共递送体系，靶向肺动脉平滑肌细胞上的葡萄糖转运体-1。PTX可以上调FoxO1的表达从而抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖，与Cas-3发挥协同作用。研究结果表明，靶向共递送体系可以有效促进肺动脉平滑肌细胞的凋亡，抑制肺动脉重构，从而改善右心室功能以及血流动力学，为肺动脉高压的治疗提供了新的方向。

该项研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。李冰冰教授为本文第一作者，何伟教授、章锐锋教授为共同通讯作者。（王倩 程守勤）